Publié le 07/09/2020

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui aboutit à la dégénérescence progressive du cortex moteur et de la moelle épinière.

Le tableau clinique est celui d’un affaiblissement musculaire lent et diffus qui conduit à la paralysie des muscles impliqués dans la motricité volontaire, mais c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui conduit le plus souvent au décès dans un délai médian compris entre 2 et 3 années après le début des symptômes.

Aucun traitement étiologique n’est capable d’influer sur ce sombre pronostic, malgré une recherche active.

Une association prometteuse : taurursodiol- phénylbutyrate de sodium

L’acide tauroursodéoxycholique – dit aussi taurursodiol-  et le phénylbutyrate de sodium représentent à cet égard un espoir, car ces principes actifs ont été conçus pour s’opposer à la mort neuronale chez les patients atteints d’une SLA, selon des mécanismes d’action biologique complexes qui impliqueraient  notamment  une diminution du stress du réticulum endoplasmique et une amélioration du dysfonctionnement mitochondrial. Dans les modèles expérimentaux représentatifs de cette maladie neurodégénérative, les résultats sont encourageants et des essais cliniques pilotes ont récemment montré que ces molécules pouvaient être administrées chez des malades sans induire d’évènements indésirables rédhibitoires sur des effectifs évidemment restreints.

Essai sur 177 patients

L’essai randomisé multicentrique de phase  2, mené à double insu contre placebo, CENTAUR, vient couronner cette phase préclinique et clinique.

Ont été jugés éligibles 177 patients atteints d’une SLA confirmée évoluant depuis moins de 18 mois ; 137 d’entre eux ont été répartis par tirage au sort en 2 groupes : (1) association à doses fixes de phénylbutyrate de sodium (3 g) et de taurursodiol (1 g) pendant trois semaines, les doses étant doublées par la suite (n=89) ; (2) placebo (n=48).

Le critère de jugement principal était strictement clinique, en l’occurrence le déclin du score global ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised) évalué tout au long des 24 semaines de l’étude. Les valeurs élevées (maximum : 48) témoignent de performances fonctionnelles supérieures.

Les critères secondaires étaient les suivants : déclin de la contraction musculaire isométrique, variations des taux plasmatiques du biomarqueur pNF-H (Phosphorylated Axonal Form of the Neurofilament Subunit) et de la capacité vitale, délai avant le décès, la trachéotomie, la ventilation permanente ou l’hospitalisation.

Une différence intergroupe significative quoique modeste

L’analyse des données dans l’intention de traiter a révélé une différence intergroupe modeste mais significative quant à l’éventualité du critère primaire : le déclin moyen du score ALSFRS-R a été de -1,24 points par mois dans le groupe traité versus -1,66 points par mois dans le groupe placebo, soit une différence en valeur absolue de 0,42 points par mois (intervalle de confiance à 95 %, 0,03 à 0,81 ; p = 0,03).

Aucune différence intergroupe n’a été mise en évidence quant aux critères secondaires. Les taux de pNF-H sont en effet restés stables, notamment dans le groupe traité. Les évènements indésirables qui ont conduit à l’arrêt du traitement dans 19 % des cas ont principalement concerné le tractus gastro-intestinal.

Cet essai randomisé de phase 2 d’une durée de six semaines aboutit à des résultats concluants, mais le bénéfice thérapeutique semble bien modeste. L’association phénylbutyrate de sodium-taurursodiol semble ralentir quelque peu le déclin fonctionnel chez des patients atteints d’une SLA confirmée. Les progrès thérapeutiques accomplis dans cette maladie au sombre pronostic sont tellement minces que le moindre résultat encourageant ne saurait être négligé.

Des études de phase 3, plus longues et plus fournies en effectif s’avèrent nécessaires pour préciser l’efficacité et l’acceptabilité de ces médicaments destinés à lutter contre la dégénérescence neuronale inexorable qui caractérise la SLA et fait toute sa gravité.

Dr Peter Stratford

RÉFÉRENCE : Paganoni S et coll. Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2020 ;383(10):919-930 doi: 10.1056/NEJMoa1916945.

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Ozanezumab dans la SLA : un espoir avorté