Publié le 09/07/2021
La maladie cœliaque qui affecte environ 2 % de la population de la plupart des pays du monde se caractérise par une inflammation de l’intestin grêle associée à des désordres auto-immunitaires.
Sa pathogénie reste imparfaitement comprise, au point que le régime sans gluten le plus strict possible et maintenu tout au long de la vie reste la pierre angulaire du traitement en l’absence de pharmacothérapie.
Cette solution est loin d’être satisfaisante, car elle ne soulage les symptômes que partiellement, sans s’attaquer aux mécanismes pathogéniques qui font toute la gravité de la maladie et conditionnent son retentissement fonctionnel.
La transglutaminase 2 est une enzyme intestinale qui, dans le contexte de cette maladie, modifie les peptides immunogènes dérivés de la glutamine contenue dans le gluten en les rendant plus toxiques pour la muqueuse au travers notamment d’une activation des lymphocytes T de type helper et de la libération des cytokines pro-inflammatoires. Son inhibition pharmacologique sélective constitue de fait un espoir thérapeutique, comme l’illustrent les résultats d’un essai randomisé préliminaire de phase 2, mené à double insu contre placebo.
Essai randomisé avec un inhibiteur de la transglutaminase 2 intestinale
L’objectif était de confirmer « la preuve du concept » et de préciser la relation dose-effet sous l’angle de l’efficacité et de l’acceptabilité.
Ont été inclus 163 patients atteints d’une maladie cœliaque bien contrôlée par un régime sans gluten bien suivi.
Le médicament testé, du nom de ZED1227, a été administré par voie orale sous la forme de capsules à libération duodénale pendant six semaines.
Quatre groupes ont été constitués par tirage au sort selon la dose de ZED1227 ou le traitement : 10 mg (n = 41), 50 mg (n = 41), 100 mg (n = 41) ou placebo (n = 40).
Un test de provocation par le gluten a été réalisé chez tous les participants et une biopsie duodénale a été faite chez la plupart d’entre eux.
Le critère de jugement principal a reposé sur des critères histologiques, à savoir l’atténuation des lésions muqueuses induites par le gluten, en l’occurrence la valeur du rapport entre la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes (HV/PC).
Les critères secondaires ont inclus la densité des lymphocytes intraépithéliaux, le score symptomatique CSI (Celiac Symptom Index) et la qualité de vie appréciée à l’aide du score obtenu au CDQ (Celiac Disease Questionnaire).
Une efficacité probable selon des critères histologiques
Dans les groupes traités, quelle que soit la dose, les lésions duodénales ont été significativement atténuées.
Par rapport au groupe placebo, une baisse du rapport HV/PC a été observée entre l’état basal et la 6ème semaine, la différence étant significative quelle que soit la dose : (1) 10 mg : 0,44 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,15 à 0,73) (p = 0,001) ; (2) 50 mg : 0,49 (IC 95 %, 0,20 à 0,77) ; (3) 100 mg : 0,48 (IC 95 %, 0,20 à 0,77) (p < 0,001).
Parallèlement, la densité lymphocytaire intraépithéliale (en lymphocytes/cellules épithéliales)/ a diminué dans les trois groupes traités (versus placebo), de respectivement -2,7 (IC 95 %, -7,6 à 2,2), -4,2 (IC 95 %, -8,9 à 0,6) et -9,6.
La dose de 100 mg a amélioré sensiblement les scores des symptômes et la qualité de vie, avec une acceptabilité satisfaisante, la fréquence des évènements indésirables (céphalées, nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales) étant voisine dans les trois groupes, à l’exception d’éruptions cutanées qui ont concerné trois des quarante patients (8 %) du groupe 100 mg.
Les résultats de cet essai préliminaire de phase 2 sont des plus encourageants.
Le ZED1227 en tant qu’inhibiteur sélectif de la transglutaminase 2 intestinale apporte un espoir dans le traitement de fond de la maladie cœliaque et cette étude apporte la justesse d’un concept pharmacologique qui justifie amplement des essais de phase 3.
Dr Peter Stratford
RÉFÉRENCE: Schuppan D et coll. : A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med., 2021;385(1):35-45. doi: 10.1056/NEJMoa2032441.
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