JHTA 2023 : focus sur les recommandations européennes

mardi 16 janvier 2024

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Dr Sylvain Le Jeune AUTEURS ET DÉCLARATIONS  10 janvier 2024

JHTA 2023 : focus sur les recommandations européennes (medscape.com)

COLLABORATION EDITORIALE MEDSCAPE&CJH

Dans le cadre du partenariat entre Medscape et le Club des Jeunes Hypertensiologues (CjH), le Dr Sylvain Le Jeune (Hôpital Avicenne, Bobigny) résume une sélection de sessions du congrès JHTA 2023 : le retour en force de la mesure de consultation (qui a été présenté par le Pr Giuseppe Mancia), les nouvelles cibles tensionnelles (Reinhold Kreutz), les nouveaux médicaments permettant d’inhiber le système rénine-angiotensine (Michel Azizi) et les points clés à retenir des  dernières recommandations européennes (HTA et maladie coronaire, insuffisance rénale chronique et la place des bêtabloquants).

TRANSCRIPTION

Bonjour à tous, je suis le Dr Sylvain Le Jeune, médecin vasculaire et hypertensiologue à l’hôpital Avicenne et je suis le président du Conseil scientifique du Club des Jeunes Hypertensiologues (CjH). Je vais vous parler, dans le cadre d’un partenariat entre Medscape et le CjH, des messages clés à retenir de certaines sessions des dernières Journées de l’hypertension artérielle qui ont eu lieu à Paris.

Je vais commenter précisément deux sessions qui étaient très riches, l’une avec des experts internationaux et français dans le domaine de l’hypertension, et une autre sur ce qu’il faut retenir des recommandations européennes (ESH) qui ont été récemment publiées en juin 2023. ^[1]

Le retour en force de la mesure de consultation

La première session était consacrée à des aspects rattachés aux recommandations de l’ESH 2023.

Nous avons eu tout d’abord la chance de pouvoir écouter le Pr Giuseppe Mancia, qui est internationalement connu dans le domaine de l’hypertension artérielle et qui a essayé de nous expliquer pourquoi il y a vraiment un retour en force de la mesure casuelle (ou mesure de consultation), à la fois dans l’initiation du traitement antihypertenseur et dans les objectifs thérapeutiques.

Effectivement, c’est quelque chose qui peut surprendre.

Lorsqu’on a assisté au congrès de l’ESH à Milan, en juin dernier, la discussion de ces recommandations était de voir à quel point les [grades] étaient élevés (1A) pour dire qu’il fallait utiliser la mesure de consultation pour le suivi de nos patients hypertendus, en tout cas, pour ce qui était à la fois de l’initiation thérapeutique et des objectifs thérapeutiques.

Le Pr Mancia, qui a participé activement au groupe de travail qui a élaboré ces recommandations, nous a expliqué pourquoi ce choix avait été fait.

Il nous redit que la mesure ambulatoire apporte des informations qui sont très importantes pour le suivi de nos patients, mais qu’à l’heure actuelle on n’a pas d’essais randomisés thérapeutiques qui vont utiliser les mesures ambulatoires ou qui comparent les mesures ambulatoires aux mesures de consultation, qui nous permettraient vraiment de pouvoir donner des informations et des seuils précis dans le suivi de nos patients hypertendus traités.

Donc, finalement, c’est ce qui est important pour évaluer le bénéfice-risque des traitements antihypertenseurs.

Et c’est pour cela que ces mesures de consultation restent privilégiées.

On n’a pas encore de seuil thérapeutique ni d’objectif thérapeutique qui peuvent être définis par des essais cliniques basés sur les mesures ambulatoires ; les recommandations ESH nous fournissent pourtant un tableau d’équivalence entre mesures à la fois de consultation et différentes stratégies de mesures ambulatoires avec des seuils tensionnels, mais les données sont assez peu étayées dans la littérature.

Le Pr Mancia nous a donné les résultats de deux études italiennes qui avaient comparé, chez les hypertendus traités, ces différents seuils, à la fois en mesure clinique et en mesure ambulatoire, et on constatait qu’il y avait une mauvaise corrélation au niveau individuel entre ces différentes mesures. ^[2]

Il nous a rappelé, également, la mauvaise reproductibilité des profils systoliques nocturnes, notamment en MAPA, et des profils blouse blanche entre clinique et mesure ambulatoire chez les patients hypertendus traités ; c’est pour cela que l’ESH a fait le choix de garder la mesure casuelle comme la mesure recommandée de pression artérielle pour l’initiation et les objectifs thérapeutiques des patients hypertendus.

Bien sûr, il nous rappelle aussi que les mesures ambulatoires restent indispensables pour l’évaluation du risque cardiovasculaire avec, quand même, des grades 2B dans les recommandations ; pour l’évaluation des HTA blouse blanche et masquées, pour ce qui est de la MAPA, pour les phénotypes nocturnes et pour ce qui est de l’automesure pour le suivi des patients hypertendus et, bien sûr, dans l’HTA résistante.

On nous a rappelé également que pour la MAPA, les recommandations disant qu’il fallait 20 mesures le jour et 7 mesures la nuit, finalement n’étaient pas suffisamment précises, et ce qui était important pour lui, c’est vraiment d’avoir des mesures suffisamment rapprochées, notamment au moins trois mesures par heure.

Les nouvelles cibles tensionnelles de l’ESH

La deuxième session était celle du Pr Reinhold Kreutz sur le rationnel de ces nouvelles cibles tensionnelles de l’ESH.

Tout d’abord, il nous a rappelé l’historique des études qui ont permis de définir ces différents seuils – à la fois ceux d’initiation et les objectifs thérapeutiques – en précisant cette relation exponentielle entre les niveaux de pression artérielle et la survenue des complications cardiovasculaires chez l’adulte de plus de 50 ans.

Il faut se rappeler qu’une cible thérapeutique doit rester à un niveau de pression artérielle pour lequel le bénéfice du traitement va rester supérieur au risque lié à ce traitement, et que pour cela, on a le plus de données pour des seuils à 140 de systolique et 90 mm Hg de diastolique, et qu’il existe, on le sait dans la littérature, des courbes en J (ou en U), si les pressions artérielles sont trop basses.

J’en profite pour rappeler les objectifs, les seuils qui ont été individualisés dans ces recommandations ESH :

• pour l’initiation du traitement : entre 18 et 80 ans, c’est 140/90 mm Hg. Pour le sujet de plus de 80 ans, on peut être amené à choisir des objectifs un peu supérieurs, donc 160, entre 140 et 160, si le patient peut tolérer ces seuils.

Et à l’inverse, chez le patient qui a des maladies cardiovasculaires, notamment coronariennes, on peut être amené à traiter les patients pour des pressions artérielles au niveau juste en dessous de la normale, c’est-à-dire à 130/80.

• pour les cibles thérapeutiques : chez tout le monde, c’est au moins 130/80 mm Hg de systoliques, en tout cas chez l’adulte de moins de 65 ans ; chez l’adulte de plus de 65 ans, on peut aussi être amené à proposer du 130/80, mais on peut aussi proposer du 140/80 si on a un patient un peu plus fragile.

Et chez le sujet plus âgé, plus de 80 ans ou en cas d’HTA systolique isolée, là on pourra être amené à proposer un objectif de PAS plutôt entre 140 et 150 en faisant toujours attention à avoir une PA diastolique à plus de 70, mais là aussi on peut être plus ambitieux et proposer un seuil entre 130 et 139, si c’est bien toléré pour la pression artérielle systolique.

Nouveaux moyens d’inhiber le système rénine-angiotensine

Nous avons eu également une troisième session passionnante – proposée par le Pr Michel Azizi – sur les nouveaux moyens d’inhiber le système rénine-angiotensine.

Il nous a présenté deux nouvelles pistes thérapeutiques qui, je pense, vont être très intéressantes parce qu’elles seront disponibles, toutes les deux, en ciblant de deux manières différentes l’angiotensinogène.

Il nous a d’abord rappelé un peu l’historique des possibilités d’inhiber le système rénine-angiotensine : on a les IEC, les sartans, et il y a eu cette expérience malheureuse des inhibiteurs directs de la rénine.

Maintenant, la nouvelle cible, c’est l’angiotensinogène, qui est vraiment beaucoup plus en amont dans la voie du système rénine-angiotensine. ^[3,4]

La première stratégie ce sont les siRNA, qu’on appelle ces petits ARN interférents, les mêmes qui ont été utilisés dans les vaccins anti-COVID.

Ce sont des petites molécules d’ARN double-brin dont, après passage dans certaines structures de la cellule, il y a un brin complémentaire qui va se lier à l’ARN messager et, une fois qu’il y a cette liaison, le complexe va être dégradé et va entraîner une diminution de la protéine correspondante à cet ARN.

Donc c’est ce qu’on a fait pour les vaccins anti-COVID et là, c’est ce qui a été développé avec une molécule qui s’appelle le zilébésiran et qui va cibler spécifiquement l’ARN messager de l’angiotensinogène de l’hépatocyte avec des modèles murins.

Il y a maintenant des études chez l’homme qui ont montré de façon vraiment extrêmement enthousiasmante un effet qui va persister plusieurs mois après une seule dose d’injection de cette molécule avec, en plus, un effet dose, en fonction du dosage du principe actif versus placebo avec, au maximum, des PAS à moins de 16 mm Hg, des PAD en moins de 7 mm Hg, qui avaient persisté au moins six mois ― et cela a été confirmé également en MAPA.

C’est un traitement qui paraît extrêmement intéressant, notamment pour pallier nos problèmes d’observance thérapeutique qui sont parfois légion chez nos patients.

Alors, bien sûr, il y a ce risque d’hypotension théorique, puisque c’est quand même quelque chose qui est persistant en cas d’évènements intercurrents et, notamment, en cas de régime hyposodé, qui pourrait être contrôlée par une perfusion de sérum salé ou par la fludrocortisone, comme nous l’a expliqué le Pr Azizi.

Il y a aussi un inhibiteur qui a été développé, qui s’appelle le REVERSIR, et qui permettrait de réverser cette inhibition de l’angiotensinogène.

Il y a également les oligonucléotides antisens : ce sont d’autres petites molécules qui, par endocytose, arrivent dans la cellule et vont se fixer, là aussi, à l’ARN messager, puis, une fois qu’il s’est fixé, entrainer sa destruction par une RNAse spécifique.

Donc là aussi il y a eu un nouveau traitement, qui s’appelle IONIS-AGT-LRx, qui va cibler l’ARN messager de l’angiotensinogène hépatique – là aussi il s’agit de modèles murins et une phase 2 chez l’homme, et cette fois-ci ce sont des injections une fois par semaine pendant six semaines qui ont été développées, avec un effet qui semble intéressant sur la réduction de l’angiotensinogène.

On est encore un peu moins avancé en développement clinique, mais là encore, c’est une piste qui paraît très intéressante et à la différence du zilébésiran, cette inhibition va être transitoire.

Donc on a ces deux modèles, de siRNA et d’ASO. Il y a eu d’autres modèles qui ont été utilisés dans d’autres pathologies en prévention cardiovasculaire ― on se rappelle des anti-PCSK9 et d’autres traitements qui sont en cours d’étude comme les apo C-III, les anti-apo C-III, apo A-I notamment.

Ce sont des modèles qui vont être utilisés de différentes façons dans le futur.

Les points clés des recommandations ESH 2023

Je voulais parler également d’une autre session sur les points à retenir des recommandations de l’ESH. Elle était en trois parties : l’HTA du patient coronarien, l’HTA du patient insuffisant rénal chronique et l’HTA par rapport aux bêtabloquants.

• chez le coronarien, ce dont il faut se rappeler et ce sur quoi a insisté le Pr Bernard Pierre, de Lyon, c’était que les cibles ESH restent globalement identiques.

Par contre, on va commencer le traitement dans le high normal range, donc à 130/80 mm Hg, et il y a un deuxième objectif qui est de réduire la fréquence cardiaque entre 60 et 80.

Et ce qui est très important, c’est de toujours privilégier en premier lieu les IEC – et là, il y a eu un petit focus en disant que les IEC ont plus de preuves que les sartans chez le coronarien.

D’autre part, il y a toujours le retour en grâce, bien sûr, des bêtabloquants qui devraient être utilisés, cette fois-ci, vraiment en première intention dans la stratégie : si on utilise une bithérapie, c’est un IEC et un bêtabloquant en première intention, sauf si la fréquence cardiaque est inférieure à 50, et en deuxième étape, on va associer l’inhibiteur calcique dihydropyridine si le patient est angineux, ou bien soit l’inhibiteur calcique, soit le thiazidique, si le patient n’est pas angineux.

Le Pr Pierre a ensuite beaucoup insisté sur l’importance d’une prise en charge globale du patient coronarien avec la diététique, la perte de poids, l’arrêt du tabac, l’activité physique, la lutte contre le stress psychosocial, la prise en charge de la dyslipidémie avec des seuils pouvant aller jusqu’à 0,4 g si nécessaire, et la prise en charge du diabète avec une hémoglobine glyquée adaptée à l’âge, et enfin deux classes préférentielles, les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2.

• Le Pr Dominique Guerrot de Rouen a quant à lui mis en parallèle, à la fois les recommandations de l’ESH 2023 et celles du KDIGO 2021 ^[5] qui sont parues à deux ans d’écart, en rappelant que chez les patients insuffisants rénaux chroniques hypertendus, la cible générale reste à 140/90 mm Hg.

Mais qu’est-ce qui s’est passé de nouveau comme publication depuis les précédentes recommandations ?

Bien sûr il y a eu la publication de l’étude SPRINT ^[6]que vous connaissez, qui avait comparé deux seuils tensionnels : un standard à 130-139 mm Hg vs un seuil intensif à moins de 120 mm Hg chez des patients à haut risque CV hypertendus de plus de 50 ans.

Dans cette étude, il y avait plus de 2600 patients insuffisants rénaux chroniques ; ce qui avait été montré dans ce sous-groupe, c’est qu’il y avait une différence significative en termes de mortalité CV entre les deux seuils tensionnels avec -28 % sur la mortalité. KDIGO 2021 a pris en compte cette étude en disant qu’on pouvait proposer un seuil à moins de 120 mm Hg si c’était bien toléré, mais attention à bien individualiser ce seuil.

Pourquoi ? Parce qu’il y a eu beaucoup de critères d’exclusion dans cette étude – pas chez le patient diabétique, pas en cas de CKD de grade 4 ou 5, pas en cas de protéinurie importante, certaines étiologies d’insuffisance rénale chronique étaient enlevées, ce n’était pas chez les patients âgés ou jeunes, ce n’était pas en cas d’HTA de blouse blanche, de patients fragiles, d’HTA sévère, ; donc c’est un seuil qui va être utilisé avec beaucoup de prudence, de façon très individualisée.

Et que propose l’ESH ? Elle reste à 140/80 pour la plupart des patients insuffisants rénaux chroniques en disant bien que chez certains patients particulièrement à haut risque CV ou bien jeunes, ou bien avec un RAC à plus de 300 mg/g, on pourra proposer un seuil plutôt à 130/80, en ne recommandant pas le seuil à moins de 120/70.

Également, Dominique Guerrot a beaucoup insisté sur les règles hygiénodiététiques – donc attention à la consommation en sel, (inférieure à 5 g/j), l’activité physique – et sur les classes thérapeutiques, en mettant à nouveau en première intention les IEC et les sartans titrés au maximum dès que le patient va être protéinurique avec un RAC à plus de 30 mg/g.

Le KDIGO insiste bien sur la surveillance de la créatinine et de la kaliémie après l’instauration de ces médicaments à deux et à quatre semaines.

Les deux recommandations – ESH et KADIGO – insistent sur la prescription de résines chélatrices en cas d’hyperkaliémie sous ce traitement pour ne pas l’arrêter, et maintenir un potassium à moins de 5,5 et de tolérer une élévation de la créatinine jusqu’à 30 % à 4 semaines.

Deuxième grande étude qui avait été publiée, c’est celle avec la chlortalidone ^[7]chez le patient insuffisant rénal chronique CKD, à partir du grade 4 chez les patients hypertendus.

Dans cette étude, la chlortalidone vient montrer vs placebo une amélioration de la PAS et du ratio d’albuminurie sur la créatinine avec, tout de même, des risques d’insuffisance rénale aiguë un peu majorés, et donc cela s’était mis en place dans les recommandations à la fois de l’ESH et du KDIGO, en proposant la chlortalidone entre 12 mg et 25 mg par jour, si l’eGFR est à moins de 30 mL/min, en proposant un diurétique de l’anse dès que la clairance est à moins de 45 mL/min et en réservant plutôt les thiazidiques en cas de clairance à plus de 30 mL/min.

Alors, la chlortalidone n’étant pas disponible en France en monothérapie, ce qui est fait souvent dans les équipes de néphrologie, c’est de proposer un diurétique thiazidique en cas d’HTA résistante avec une clairance à moins de 30 mL/min.

Le Pr Guerrot a également réinsisté sur le fait que tout ce qu’on fait d’un point de vue très pragmatique avec les alpha-bloquants et les centraux a moins de preuve sur le pronostic CV chez ces patients, mais cela reste utile pour le contrôle tensionnel.

Il a donc rappelé que dans l’HTA résistante essentielle, la stratégie thérapeutique dépendait de la clairance de la créatinine à moins ou à plus de 30 – à plus de 30, on reste classique avec la spironolactone, notamment en 1ère intention après la trithérapie classique, à moins de 30 mL/min ; c’est en premier lieu la chlorthalidone ou un thiazidique, puis, ensuite, un bêtabloquant, alpha-bloquant ou centraux.

Dernier point important : ne pas oublier la néphroprotection générale de ces patients avec les inhibiteurs du SGLT-2 et la finérénone.

• Pour terminer en quelques mots, on a eu un très joli topo du Pr Atul Patak sur la place des bêtabloquants en prévention primaire, puisque ces recommandations ESH marquent leur retour.

Alors, un peu d’historique : c’est un traitement qui était très utilisé il y a quelques années, puis qui était tombé en disgrâce suite aux études ASCOT et LIFE qui avaient montré son infériorité versus d’autres stratégies thérapeutiques avec l’amlodipine ou le losartan.

Dans les recommandations ESH de 2018, le fameux diamant où il y avait les bêtabloquants dans le traitement de base des patients hypertendus était devenu un triangle, en enlevant les bêtabloquants.

Sauf que depuis, il y a eu des études publiées, dont notamment une méta-analyse en 2015 ^[8], qui a montré que finalement ces médicaments bêtabloquants n’étaient pas inintéressants, bien loin de là, dans la prévention CV, sauf peut-être sur l’AVC – il faut se rappeler que d’un point de vue physiopathologique, dans l’HTA il y a une hyperactivité sympathique chez la plupart des patients qui va jouer un rôle important, et que dans toutes les études qui avaient montré un effet un peu moins intéressant des bêtabloquants, ce n’était pas tous les bêtabloquants, mais surtout l’aténolol qui avait été utilisé.

Il y a probablement différents types de bêtabloquants peut-être plus intéressants dans l’HTA.

Donc les recommandations ESH font le point sur toutes les situations cliniques, avec des indications électives des bêtabloquants qui peuvent être très importantes – contrôle du rythme, coronariens, insuffisance cardiaque – et que ces bêtabloquants restent intéressants également pour des indications cliniques dans le domaine de l’hypertension artérielle, avec ou sans association médicamenteuse.

Enfin, il a conclu sur le futur passionnant de nouveaux types de blocages β-adrénergiques qui devraient arriver dans les années qui viennent.

Donc, finalement, les bêtabloquants reviennent en grâce et il y a un futur dans cette classe thérapeutique.

J’espère que je vous ai apporté des informations qui seront intéressantes pour votre pratique et je vous souhaite une très bonne journée.

LIENS

• HTA : nouvelles recommandations européennes (ESH) 2023 
• Congrès JHTA 2023 : la selection du Dr Romain Boulestreau
• Références

Références

1. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023 Dec 1;41(12):1874-2071. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480. PMID: 37345492.
2. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Short- and Long-Term Reproducibility of Nighttime Blood Pressure Phenotypes and Nocturnal Blood Pressure Reduction. Hypertension. 2021 May 5;77(5):1745-1755. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16827. PMID: 33745303; PMCID: PMC9634725.
3. Cruz-López EO, Ye D, Wu C, et al. Angiotensinogen Suppression: A New Tool to Treat Cardiovascular and Renal Disease. Hypertension. 2022 Oct;79(10):2115-2126. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.18731. PMID: 35904033; PMCID: PMC9444253.
4. Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et AL. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391. PMID: 37467498.
5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2021 Mar;99(3S):S1-S87. doi: 10.1016/j.kint.2020.11.003. PMID: 33637192.
6. Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM, et al; SPRINT Research Group. Effects of Intensive BP Control in CKD. J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2812-2823. doi: 10.1681/ASN.2017020148. PMID: 28642330; PMCID: PMC5576945.
7. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2507-2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730. PMID: 34739197; PMCID: PMC9119310.
8. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: Effects of various classes of antihypertensive drugs–overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211. doi: 10.1097/HJH.0000000000000447. PMID: 25485720.

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Citer cet article: JHTA 2023 : focus sur les recommandations européennes – Medscape – 10 janv 2024.